鐵蛋白團簇細(xì)胞連接子增強的CAR-T細(xì)胞治療白血病過程示意圖。
受訪單位供圖
◎本報記者 陸成寬
這項研究不僅為白血病治療帶來了新希望，其細(xì)胞連接子的設(shè)計思路也為CAR-T細(xì)胞進軍實體瘤治療，以及其他免疫細(xì)胞療法的優(yōu)化提供了極具價值的創(chuàng)新解決方案。
魏煒 中國科學(xué)院過程工程研究所研究員
如果說嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法是白血病治療領(lǐng)域的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，那么如今它擁有了一件威力倍增的新裝備——一張?zhí)刂频摹半p面膠”。這張神奇的“雙面膠”能一頭緊密連接CAR-T細(xì)胞，另一頭牢牢鎖定“狡猾”的白血病細(xì)胞。即使后者試圖通過偽裝來逃逸，也難以擺脫被捕獲并清除的命運。
近日，中國科學(xué)院過程工程研究所研究員魏煒、中國科學(xué)院院士馬光輝團隊在《細(xì)胞》雜志發(fā)表的一項研究展示了這張名為鐵蛋白團簇細(xì)胞連接子（FACE）的神奇“雙面膠”。它不僅可以大幅提升CAR-T細(xì)胞的作戰(zhàn)能力，還能化身“快遞員”，將化療藥精準(zhǔn)投遞到“敵營”，為破解CAR-T療法面臨的復(fù)發(fā)、耐藥等世界性難題提供全新解決方案。
給免疫細(xì)胞貼上“雙面膠”
白血病是造血干細(xì)胞惡變引發(fā)的惡性增殖性疾病，會抑制正常造血功能。CAR-T療法被譽為白血病治療的里程碑，它通過改造患者自身的T細(xì)胞，使其能精準(zhǔn)識別并攻擊帶特定抗原的白血病細(xì)胞。
然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，仍有超過50%的患者在接受CAR-T療法治療后復(fù)發(fā)。一個主要原因是，在治療壓力下，“狡猾”的白血病細(xì)胞學(xué)會了“丟盔棄甲”，下調(diào)或丟棄被CAR-T細(xì)胞識別的靶點抗原，實現(xiàn)免疫逃逸。以往為了應(yīng)對這種情況，科學(xué)家不得不耗費漫長的時間和高昂的成本，通過復(fù)雜的基因工程重新設(shè)計CAR結(jié)構(gòu)或更換靶點，研發(fā)流程極為繁瑣。
在不改變CAR-T細(xì)胞本身的情況下，如何讓它對“隱身”的敵人依然保持警覺？
在新研究中，魏煒、馬光輝團隊聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，系統(tǒng)分析了144例白血病患者骨髓樣本及同源CAR-T細(xì)胞樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是白血病細(xì)胞，還是針對相應(yīng)靶點的CAR-T細(xì)胞，都會特異性高表達(dá)一種名為CD71的蛋白。
“既然兩者都有這個‘掛鉤’，我們能否造一個‘連接件’把它們強行拉在一起？”魏煒道出了當(dāng)時的想法。基于這一思路，研究團隊利用CD71的天然配體——人體內(nèi)源的鐵蛋白，創(chuàng)制出FACE仿生新劑型。
“FACE就像一張?zhí)刂频摹p面膠’：在體外制備CAR-T細(xì)胞時，F(xiàn)ACE通過結(jié)合CD71，穩(wěn)穩(wěn)地粘在CAR-T細(xì)胞表面；當(dāng)這些被‘武裝’好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，F(xiàn)ACE的另一端又會主動去尋找并牢牢抓住白血病細(xì)胞表面的CD71，大大增強了CAR-T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別和殺傷能力?！闭撐牡谝蛔髡摺⒅袊茖W(xué)院過程工程研究所栗鋒博士解釋。
“組合拳”應(yīng)對復(fù)發(fā)難題
動物實驗驗證了這一策略的顯著效果。在常規(guī)抗原水平的白血病小鼠模型中，僅需傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞五分之一的劑量，F(xiàn)ACE增強的CAR-T細(xì)胞即可達(dá)到同等療效，且副作用風(fēng)險更低。
令人鼓舞的是，當(dāng)白血病細(xì)胞表面的抗原密度降至正常值的10%以下，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞已基本失效時，F(xiàn)ACE增強的CAR-T細(xì)胞仍能有效清除白血病細(xì)胞，使小鼠生存率達(dá)到100%。
研究團隊并未止步于此。他們巧妙地利用鐵蛋白獨特的籠型空心結(jié)構(gòu)，將FACE升級為可以裝載藥物的細(xì)胞連接子FACED。
這相當(dāng)于給“雙面膠”配上了“彈藥艙”。研究人員將三氧化二砷、長春新堿、柔紅霉素、阿糖胞苷等多種臨床常用化療藥物精準(zhǔn)地裝入其中。當(dāng)FACED將CAR-T細(xì)胞與白血病細(xì)胞“粘”在一起時，它不僅能增強CAR-T細(xì)胞的殺傷力，還能將化療藥物精準(zhǔn)遞送至白血病細(xì)胞局部，實現(xiàn)CAR-T細(xì)胞治療與化療的高效聯(lián)合。
“傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞只能清除抗原陽性的白血病細(xì)胞，而FACED連接子讓免疫治療與化療形成‘組合拳’，既強化識別，又定點清除，殺傷范圍覆蓋從抗原高表達(dá)到抗原陰性的全部白血病細(xì)胞群。”魏煒說。
這種“組合拳”在應(yīng)對最棘手的復(fù)發(fā)難題時優(yōu)勢盡顯。實驗顯示，F(xiàn)ACED增強的CAR-T細(xì)胞不僅能有效治療腫瘤負(fù)荷高達(dá)40%且抗原低表達(dá)的白血病模型，更能高效清除體內(nèi)那些完全丟失靶點抗原的逃逸細(xì)胞。這意味著它有望從根本上克服因抗原表達(dá)缺失導(dǎo)致的白血病復(fù)發(fā)。
中國工程院院士張強評價稱，這項研究實現(xiàn)了細(xì)胞治療與化療在空間和時間上的高效協(xié)同，不僅能增強對低表達(dá)抗原細(xì)胞的殺傷，更能清除抗原陰性的逃逸細(xì)胞。這種對腫瘤異質(zhì)性的精準(zhǔn)打擊，是傳統(tǒng)單一療法難以企及的。
具備較高臨床轉(zhuǎn)化可行性
一項基礎(chǔ)研究的突破，最終能否惠及患者，臨床轉(zhuǎn)化的可行性是關(guān)鍵。FACE/FACED策略在這方面展現(xiàn)出了相當(dāng)大的潛力。
首先，它“出身好”。FACE由人體內(nèi)源性成分鐵蛋白和經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的聚乙二醇材料構(gòu)成，生物相容性高，安全性有保障。其次，它“上手快”。它的操作非常簡便，只需通過30分鐘的簡單共孵育，就能穩(wěn)穩(wěn)地錨定在CAR-T細(xì)胞表面，完全不改變現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)流程，具備“即插即用”的通用型潛力，無需復(fù)雜的基因改造，大大降低了技術(shù)門檻和成本。
此外，這項研究的驗證工作非常扎實。團隊使用了20余種高度貼近臨床的白血病患者來源異種移植小鼠模型及人源化小鼠模型進行體內(nèi)驗證，以及超過250例臨床樣本進行體外驗證，對FACE體系的安全性和療效進行了系統(tǒng)評估。
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授陳蘇寧認(rèn)為，該策略的顯著優(yōu)勢在于，其具有高度的臨床可操作性。作為一種外源添加劑，它僅需在CAR-T細(xì)胞制備完成后通過簡單共孵育即可完成修飾，這意味著它能在不改變現(xiàn)有CAR-T生產(chǎn)流程的前提下實現(xiàn)應(yīng)用，甚至具備作為“現(xiàn)貨式”輔助制劑的潛力。
更值得一提的是，研究團隊還構(gòu)建了首個FACE體系增效數(shù)據(jù)庫和預(yù)測模型，覆蓋多種白血病亞型、不同病程以及復(fù)發(fā)耐藥場景，預(yù)測平均誤差僅1.4%。這為未來精準(zhǔn)篩選獲益患者、制定個性化治療方案提供了便捷工具。
魏煒介紹，這項研究不僅為白血病治療帶來了新希望，其細(xì)胞連接子的設(shè)計思路也為CAR-T細(xì)胞進軍實體瘤治療，以及其他免疫細(xì)胞療法的優(yōu)化提供了極具價值的創(chuàng)新解決方案。
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